Ta strona używa plików cookies, aby zapewnić najlepszą jakość korzystania z naszego serwisu oraz do celów analitycznych. Klikając "Akceptuję", wyrażasz zgodę na używanie wszystkich plików cookies. Możesz również odrzucić zgodę, co spowoduje zablokowanie plików cookies analitycznych. Więcej informacji znajdziesz w naszej Polityce Prywatności.
Inhibitor kaspazy 1 ograniczał rozwój raka płuca u myszy. Naukowcy planują badania u ludzi
Aktywność kaspazy 1 była podwyższona w rozwijających się guzach płuca u myszy.
Inhibitor kaspazy 1 ograniczał liczbę i rozmiar guzów w modelu wysokiego ryzyka.
Połączenie inhibitora z blokadą IL 1 beta zapobiegło guzom u niemal 20 proc. myszy.
Badacze dopiero planują sprawdzić tę strategię w badaniu klinicznym u ludzi.
Sponsorowane
Odkryj rewolucyjną metodę nauki języków
Sprawdź jak w 30 dni opanować podstawy dowolnego języka obcego bez wychodzenia z domu.
Rak płuca pozostaje jedną z najpoważniejszych przyczyn zgonów z powodu nowotworów. W Stanach Zjednoczonych każdego roku choroba ta zabija ponad 100 tysięcy osób. Najważniejszym czynnikiem ryzyka jest palenie tytoniu, ale znaczenie mogą mieć także inne narażenia środowiskowe. Naukowcy z Massachusetts Institute of Technology przedstawili wyniki badań, które wskazują, że ograniczenie określonego szlaku zapalnego może w przyszłości pomóc zapobiegać części przypadków raka płuca.
Lek ograniczał rozwój guzów w badaniu na myszach
Badacze obserwowali aktywność enzymu kaspazy 1 w modelu wczesnego rozwoju raka płuca.
U myszy, którym podano inhibitor kaspazy 1, guzy były mniej liczne i mniejsze niż u zwierząt nieleczonych.
Podobny kierunek działania zaobserwowano po zablokowaniu interleukiny 1 beta, elementu tego samego szlaku zapalnego.
Połączenie obu metod sprawiło, że niemal 20 proc. myszy nie rozwinęło guzów w ogóle.
Wyniki nie dowodzą jeszcze, że lek zapobiega rakowi płuca u ludzi.
, enzym uczestniczący w procesach zapalnych. Zespół kierowany przez Sangeetę Bhatię sprawdzał, czy aktywność tego enzymu jest związana z najwcześniejszym etapem rozwoju raka płuca oraz czy jej zahamowanie może zmienić przebieg choroby. W eksperymentach na myszach inhibitor kaspazy 1 zmniejszał obciążenie nowotworami. Efekt obejmował zarówno liczbę guzów, jak i ich rozmiar, ale dotyczył wyłącznie badanego modelu zwierzęcego.
Dlaczego naukowcy skupili się na zapaleniu
Punktem wyjścia dla zespołu MIT były wcześniejsze obserwacje dotyczące interleukiny 1 beta, oznaczanej jako IL 1 beta. To cytokina, czyli białko używane przez komórki układu odpornościowego do przekazywania sygnałów. W 2017 roku badanie kliniczne CANTOS, prowadzone z myślą o udarach i zawałach serca, przyniosło nieoczekiwany sygnał: w części uczestników leczonych przeciwciałem blokującym IL 1 beta odnotowano mniej przypadków raka płuca. Wynik ten nie oznaczał jeszcze potwierdzonej profilaktyki nowotworowej, ale skłonił badaczy do dalszego analizowania związku między zapaleniem a rakiem.
Późniejsze badania wskazywały, że przeciwciało przeciwko IL 1 beta miało niewielki wpływ u pacjentów, u których rak płuca był już rozwinięty. Nadal rozważano jednak, czy podobne leczenie mogłoby działać wcześniej, u osób z podwyższonym ryzykiem choroby. IL 1 beta musi zostać przecięta przez proteazę, aby przejść w dojrzałą, aktywną postać. Dlatego zespół Bhatii założył, że odpowiedzialne za ten proces enzymy mogą być ważnym elementem zapalnego środowiska, w którym zaczyna rozwijać się guz.
Proteazy mogą wpływać na rozwój nowotworów na kilka sposobów. Rozcinając białka macierzy zewnątrzkomórkowej, mogą ułatwiać komórkom guza opuszczanie pierwotnego miejsca. Uczestniczą także w kierowaniu migracją komórek zapalnych. Taki ruch komórek może zmieniać wzrost guza oraz sposób, w jaki układ odpornościowy rozpoznaje i atakuje zmienione komórki. Zespół MIT od kilku lat opracowuje narzędzia pozwalające śledzić aktywność proteaz w tkankach, między innymi nanosensory zbudowane z cząstek pokrytych peptydami.
Nanosensory pomogły wskazać konkretny enzym
Peptydy na powierzchni nanosensorów mogą być przecinane przez określone proteazy. Zmiana wywołana takim przecięciem pozwala wykryć, czy dany enzym jest aktywny w konkretnej tkance lub w określonym stanie chorobowym. W nowym badaniu narzędzia te zostały dostosowane do poszukiwania proteaz związanych ze szlakiem zapalnym zależnym od IL 1 beta. Celem nie było tylko potwierdzenie obecności zapalenia, lecz wskazanie enzymu, który mógłby stać się praktycznym celem działania leku.
Wyniki wskazały na kaspazę 1. U nieleczonych myszy jej aktywność była szczególnie wysoka w rozwijających się guzach płuca. Nie obserwowano jej w takim stopniu w sąsiadującej zdrowej tkance. Zwierzęta z tej grupy rozwinęły guzy. Natomiast u myszy, którym wcześniej zablokowano IL 1 beta i które miały mniej zmian nowotworowych, aktywność kaspazy 1 była wyraźnie niższa. Taka zależność nie rozstrzyga sama w sobie, czy enzym jest przyczyną procesu, ale dostarczyła uzasadnienia do sprawdzenia inhibitora kaspazy 1.
Model odtwarzał podwyższone ryzyko przed wykryciem guza
Do eksperymentów wykorzystano model KPS opracowany w MIT przez Tylera Jacksa i jego współpracowników. Myszy miały zmodyfikowane geny p53 i Kras, tak aby można było uruchomić mutacje sprzyjające powstawaniu nowotworu. Zwierzęta wytwarzały także peptyd SIINFEKL, który pomaga aktywować limfocyty T i pobudzać zapalenie w płucach. Konstrukcja modelu pozwalała badać okres zwiększonego ryzyka, zanim guzy stały się wykrywalne.
Naukowcy najpierw wywołali mutacje prowadzące do rozwoju raka. Po pięciu tygodniach części myszy podano przeciwciało blokujące IL 1 beta, a pozostałe pozostawiono bez leczenia. Trzy tygodnie później za pomocą nanosensorów oceniono aktywność proteaz w płucach. Następnie sprawdzono, czy bezpośrednie zahamowanie kaspazy 1 przynosi podobny efekt. W tym kolejnym etapie, jeszcze przed rozwojem guzów, zwierzęta otrzymywały inhibitor kaspazy 1, przeciwciało przeciwko IL 1 beta albo oba środki jednocześnie.
Najlepszy wynik uzyskano w grupie leczonej dwoma metodami. Niemal 20 proc. myszy z tej grupy w ogóle nie rozwinęło guzów. U zwierząt otrzymujących sam inhibitor kaspazy 1 albo samo przeciwciało blokujące IL 1 beta guzy były znacznie mniejsze i mniej liczne niż u myszy nieleczonych. Rezultat sugeruje, że oba elementy szlaku zapalnego mogą częściowo się uzupełniać. Nie wiadomo jednak, czy podobna kombinacja byłaby skuteczna i bezpieczna u ludzi, ani jakie osoby mogłyby odnieść z niej korzyść.
Obserwacje z próbek ludzkich są wstępne
Aby sprawdzić, czy obserwacja z modelu mysiego ma odpowiednik u ludzi, naukowcy współpracowali z Lecią Sequist z Harvard Medical School i Mass General Brigham. Zespół przeanalizował niewielką liczbę próbek płynu z płuc pobranych od osób z rakiem płuca oraz od zdrowych dawców. W próbkach od pacjentów z nowotworem wykryto wyższą aktywność kaspazy 1. Dotyczyło to osób o podobnej historii palenia, co ograniczało wpływ tej jednej różnicy na porównanie.
Ta część badania nie była próbą kliniczną i nie sprawdzała, czy zahamowanie kaspazy 1 leczy lub zapobiega rakowi płuca. Próbki pochodziły od małej liczby osób, a sama obecność wyższej aktywności enzymu nie wystarcza do ustalenia, że kaspaza 1 powoduje rozwój choroby. Wynik wspiera jednak hipotezę, że szlak zidentyfikowany u myszy może być aktywny także w ludzkich guzach. Potrzebne są większe analizy oraz badania, które ocenią wartość tego enzymu jako biomarkera ryzyka i celu leczenia.
Możliwa profilaktyka wymaga badań klinicznych
Autorzy pracy opublikowanej w czasopiśmie Science Advances mają nadzieję rozpocząć badanie kliniczne inhibitora kaspazy 1 u osób z wysokim ryzykiem raka płuca. Istotną rolę może odegrać dobór uczestników. Zespół wskazuje na możliwość wykorzystania biomarkerów opisanych wcześniej przez grupę Charlesa Swantona z Francis Crick Institute. Takie markery mogłyby pomóc wytypować osoby, u których blokowanie szlaku IL 1 beta ma największą szansę przynieść efekt.
Potencjalną zaletą inhibitora kaspazy 1 jest sposób podawania. W przeciwieństwie do przeciwciał, które wymagają podania dożylnego, małe cząsteczki blokujące ten enzym mogą być przyjmowane doustnie. Sam fakt, że inhibitor był wcześniej testowany w badaniach klinicznych dotyczących reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób, może ułatwić planowanie kolejnych badań. Nie oznacza to jednak automatycznie, że lek ma potwierdzone bezpieczeństwo lub skuteczność w profilaktyce raka płuca.
Badacze opisują swoją koncepcję jako intercepcję nowotworów. Zakłada ona wykonanie testu, ocenę ryzyka i zastosowanie leku jeszcze przed powstaniem wykrywalnego guza. W przypadku raka płuca takie podejście mogłoby mieć znaczenie zarówno dla osób, które paliły lub palą, jak i dla części osób nigdy niepalących, u których także rozpoznaje się tę chorobę. Na obecnym etapie jest to jednak kierunek badań, a nie rekomendowana metoda zapobiegania nowotworom.
Wyniki MIT pokazują przede wszystkim, że zapalenie może być możliwym punktem uchwytu we wczesnej fazie rozwoju raka płuca. Najmocniejsze dane pochodzą z badań na zmodyfikowanych genetycznie myszach, a obserwacje dotyczące ludzkich próbek mają charakter wstępny. Zanim inhibitor kaspazy 1 mógłby być rozważany jako profilaktyka, trzeba potwierdzić jego działanie w badaniach z udziałem ludzi, określić grupy, które mogą odnieść korzyść, oraz dokładnie ocenić ryzyko związane z długotrwałym hamowaniem szlaku zapalnego.
