Naukowcy z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania odkryli, że białko TRF2, kojarzone dotąd przede wszystkim z ochroną końców chromosomów, odgrywa także ważną rolę w pracy komórek macierzystych mięśni. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Science Advances wykazano, że TRF2 pomaga tym komórkom zachować ich tożsamość i zdolność do odbudowy mięśnia po uszkodzeniu. Gdy białka zabrakło, uszkodzona tkanka u myszy nie odtwarzała prawidłowego mięśnia, lecz gromadziła tłuszcz i tkankę bliznowatą.
Białko znane z ochrony chromosomów ma dodatkową funkcję
TRF2 od dawna wiązano z telomerami, czyli ochronnymi zakończeniami chromosomów. Telomery pomagają zabezpieczać materiał genetyczny przed niszczeniem oraz przed błędnym rozpoznaniem końców chromosomów jako fragmentów uszkodzonego DNA. Badanie wskazuje jednak, że funkcja TRF2 nie ogranicza się do tych struktur. W komórkach macierzystych mięśni poziom białka zmieniał się w uporządkowanym czasie, gdy komórki przechodziły między kolejnymi stanami. Zwykle pozostają one w spoczynku, a po urazie aktywują się, namnażają, uczestniczą w odbudowie uszkodzonego obszaru i wytwarzają komórki zastępcze, które mogą ponownie przejść w stan spoczynku. Zmiany poziomu TRF2 podczas tych etapów sugerują, że białko pomaga koordynować cykl odpoczynku, naprawy i odnowy.
Po usunięciu TRF2 komórki traciły swoją tożsamość
Aby sprawdzić, jakie znaczenie ma TRF2, badacze usunęli białko z komórek macierzystych mięśni u myszy. Początkowo mięśnie zwierząt wyglądały prawidłowo, jednak z czasem zmniejszała się ich rezerwa komórek zdolnych do udziału w regeneracji. Naukowcy nie zaobserwowali, by komórki po prostu masowo obumierały. Zamiast tego traciły molekularne cechy, które definiowały je jako komórki macierzyste mięśni. Oznaczało to utratę ich właściwej tożsamości i zdolności do wykonywania zadania, do którego są przeznaczone. Różnica stała się szczególnie widoczna po urazie. W warunkach braku TRF2 uszkodzone obszary nie odbudowywały zdrowej tkanki mięśniowej. Zamiast niej narastały w nich tłuszcz oraz tkanka bliznowata, co wskazywało na poważne zaburzenie procesu naprawy.
- Poziom TRF2 zmieniał się, gdy komórki przechodziły od spoczynku do naprawy i samoodnowy.
- Usunięcie TRF2 nie prowadziło przede wszystkim do śmierci komórek, lecz do utraty ich właściwości.
- Po urazie mięśnie pozbawione TRF2 gromadziły tłuszcz i tkankę bliznowatą zamiast odbudowywać prawidłową tkankę.
- W modelu dystrofii mięśniowej Duchenne'a brak TRF2 wiązał się z szybszym pogarszaniem stanu mięśni i krótszym życiem myszy.
Brak TRF2 przyspieszał chorobę w modelu dystrofii
Zespół sprawdził również działanie TRF2 w modelu myszy z dystrofią mięśniową Duchenne'a. Po usunięciu białka z komórek macierzystych mięśni choroba postępowała znacznie szybciej. Pogorszenie stanu mięśni było bardziej nasilone, a zwierzęta żyły krócej. Wynik ten wskazuje, że zdolność komórek macierzystych do zachowania własnej tożsamości może mieć znaczenie dla przebiegu uszkodzeń mięśni w tym modelu choroby. Nie oznacza jednak, że samo TRF2 jest gotową metodą leczenia. Doświadczenie przeprowadzono na myszach, a jego wyniki wymagają dalszej weryfikacji w kolejnych badaniach.
TRF2 działa także w innych regionach genomu
Dalsza analiza pomogła wyjaśnić, w jaki sposób TRF2 wpływa na komórki. Białko nie działa wyłącznie przy końcach chromosomów, lecz przyłącza się także do regionów regulatorowych rozmieszczonych w całym genomie. Obszary te kontrolują geny potrzebne do zachowania tożsamości komórek macierzystych mięśni. W wielu z nich występują drugorzędowe struktury DNA, w tym G-kwadrupleksy, określane również jako G-quadruplexes. Są one badane także jako potencjalne cele w biologii raka. Według autorów TRF2 wykorzystuje te struktury do utrzymania programu genetycznego, który pozwala komórkom pozostać gotowymi do naprawy uszkodzonego mięśnia. To odróżnia opisaną funkcję białka od jego tradycyjnie przypisywanej roli związanej z telomerami.
Znaczenie dla regeneracji i badań nad rakiem
Odkrycie pokazuje mechanizm, który może pomagać mięśniowym komórkom macierzystym zachować zdolność do regeneracji przez całe życie. Może także dostarczyć wskazówek do badania, dlaczego mięśnie szkieletowe mają wyjątkową zdolność odbudowy, a nowotwory wywodzące się z tkanki mięśniowej są stosunkowo rzadkie. Naukowcy chcą lepiej zrozumieć, w jaki sposób TRF2 działa w komórkach mięśniowych w porównaniu z komórkami innych tkanek. W przyszłości taka wiedza mogłaby pomóc w poszukiwaniu sposobów wspierania naprawy mięśni bez jednoczesnego zwiększania ryzyka niekontrolowanego wzrostu komórek. Na obecnym etapie badanie opisuje podstawowy mechanizm biologiczny w modelach laboratoryjnych. Nie potwierdza skuteczności ani bezpieczeństwa terapii ukierunkowanych na TRF2 u ludzi. Autorzy zapowiadają dalsze prace nad możliwym znaczeniem tego białka dla dystrofii mięśniowych oraz biologii raka.
