Ta strona używa plików cookies, aby zapewnić najlepszą jakość korzystania z naszego serwisu oraz do celów analitycznych. Klikając "Akceptuję", wyrażasz zgodę na używanie wszystkich plików cookies. Możesz również odrzucić zgodę, co spowoduje zablokowanie plików cookies analitycznych. Więcej informacji znajdziesz w naszej Polityce Prywatności.
Nowe cele dla leków przeciwwirusowych przeciw koronawirusom. Badanie wskazuje kluczowe interakcje
Naukowcy zidentyfikowali nowe miejsca wiązania RNA z trzema białkami SARS-CoV-2.
Zablokowanie wybranych interakcji ograniczyło replikację wirusa w komórkach zwierzęcych i ludzkich komórkach płuc.
Badanie wskazuje potencjalne cele dla przyszłych leków, a nie gotową terapię dla pacjentów.
Konserwowane elementy koronawirusów mogą w przyszłości umożliwić opracowanie terapii działających na więcej niż jeden wariant lub gatunek wirusa.
Sponsorowane
Odkryj rewolucyjną metodę nauki języków
Sprawdź jak w 30 dni opanować podstawy dowolnego języka obcego bez wychodzenia z domu.
Naukowcy z University of California San Diego School of Medicine oraz University of California, Riverside School of Medicine zidentyfikowali nowe potencjalne cele dla leków przeciwwirusowych przeciw koronawirusom, w tym SARS-CoV-2, wirusowi wywołującemu COVID-19. Badanie nie opisuje gotowego preparatu ani terapii przeznaczonej dla pacjentów. Pokazuje natomiast, że konkretne interakcje między wirusowym RNA a białkami potrzebnymi do replikacji i regulacji wirusa można zakłócać, ograniczając namnażanie SARS-CoV-2 w badanych komórkach.
Poszukiwanie elementów, których wirus nie może łatwo zmienić
Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Communications. Autorzy skupili się na podstawowej biologii koronawirusa, ponieważ SARS-CoV-2 i inne wirusy z tej grupy szybko ewoluują. W przypadku leków przeciwwirusowych istotnym problemem może być pojawianie się zmian, które osłabiają działanie preparatu. Jednym ze sposobów ograniczania tego ryzyka jest poszukiwanie elementów niezbędnych wirusowi do funkcjonowania. Jeśli taki element jest zarówno kluczowy, jak i mniej podatny na zmianę, wirus może mieć mniej możliwości ucieczki przed działaniem leku. Badanie przedstawia tę koncepcję na poziomie interakcji RNA z białkami, ale samo w sobie nie dowodzi jeszcze, że przyszłe leki oparte na tych celach będą skuteczne u ludzi.
Zmapowano wcześniej nieznane interakcje między RNA genomu SARS-CoV-2 a białkami uczestniczącymi w replikacji i regulacji wirusa.
Wskazano miejsca wiązania RNA dla białek NSP8, NSP12 oraz N.
Słownik artykułu
Pojęcia, które warto znać
Krótkie objaśnienia terminów występujących w tekście. Każde hasło prowadzi do szerszej definicji i przykładów użycia.
Zakłócenie wybranych interakcji znacząco ograniczyło replikację wirusa w komórkach zwierzęcych.
Podobny efekt uzyskano w ludzkich komórkach płuc, co dostarczyło dodatkowych przesłanek do dalszych badań.
Trzy białka i nieoczekiwane miejsca wiązania
Badacze zbadali trzy białka SARS-CoV-2. Pierwszym był NSP8, określany jako kofaktor prymazy. Drugim było NSP12, czyli polimeraza RNA zależna od RNA, enzym kopiujący wirusowy genom. Trzecim było białko N, nazywane białkiem nukleokapsydu, które wiąże się z wirusowym RNA. Zespół wykorzystał metodę eCLIP, od angielskiego enhanced cross-linking and immunoprecipitation, aby ustalić, z którymi fragmentami RNA łączą się te białka. Zamiast analizować wyłącznie regiony wcześniej uznane za ważne, naukowcy przeszukali cały genom wirusa. Takie podejście pozwoliło wskazać również miejsca, których wcześniej nie przewidywano jako istotnych.
Jedno z odkryć dotyczyło białka N oraz regionu 5′ nieulegającego translacji, czyli fragmentu znajdującego się na początku wirusowego genomu. Ten region zawiera złożoną strukturę RNA obecną u wielu koronawirusów, ale jej dokładne funkcje nie są w pełni poznane. Wyniki sugerują, że kontakt z białkiem N może wpływać na translację, czyli proces wykorzystywania informacji zapisanej w RNA do wytwarzania białek. Zespół zidentyfikował także wcześniej nieopisaną interakcję białka NSP12 z RNA, które zawiera informację dotyczącą wirusowego białka NSP3. Może to wskazywać, że RNA koronawirusa pełni funkcje regulacyjne wykraczające poza rolę prostego szablonu do produkcji białek.
Następnie naukowcy sprawdzili, czy nowo zidentyfikowane regiony można zablokować za pomocą zablokowanych kwasów nukleinowych, określanych skrótem LNA. Są to krótkie, zmodyfikowane sekwencje zaprojektowane tak, aby wiązać się z konkretnymi fragmentami RNA. Ich zadaniem w tym eksperymencie było uniemożliwienie lub utrudnienie kontaktu wybranych regionów RNA z białkami wirusa. Po zablokowaniu wskazanych miejsc replikacja SARS-CoV-2 wyraźnie się zmniejszyła w komórkach zwierzęcych. Podobne wyniki uzyskano w ludzkich komórkach płuc.
Rezultaty stanowią wczesny dowód koncepcji dla strategii polegającej na celowaniu w interakcje RNA z białkami. Oznacza to, że eksperyment pokazał możliwość wpływania na namnażanie wirusa przez zakłócenie określonych połączeń molekularnych. Nie oznacza to jednak potwierdzenia bezpieczeństwa, dawkowania ani skuteczności LNA jako leku u ludzi. Badanie nie było badaniem klinicznym i nie dostarcza podstaw do samodzielnego stosowania żadnej terapii.
Znaczenie dla przyszłych leków przeciw koronawirusom
Autorzy wskazują, że część badanych białek i sekwencji RNA jest zachowana między koronawirusami. To oznacza, że niektóre podstawowe procesy cyklu życiowego tych wirusów mogą być podobne mimo różnic między poszczególnymi patogenami. W przyszłości takie konserwowane elementy mogłyby stać się celami terapii mniej zależnych od pojawiania się pojedynczych wariantów. Na obecnym etapie jest to kierunek do dalszego rozwoju, a nie gotowa obietnica leku działającego na wiele koronawirusów. Konieczne byłyby kolejne badania, które sprawdziłyby między innymi, czy można bezpiecznie dostarczyć takie cząsteczki do odpowiednich tkanek oraz czy efekt obserwowany w komórkach utrzymuje się w bardziej złożonych modelach.
Wartość badania polega również na pokazaniu, że wirusowe RNA może odgrywać bardziej złożoną rolę regulacyjną, niż wynikałoby z prostego opisu RNA jako nośnika informacji do produkcji białek. Zrozumienie tych zależności może pomóc naukowcom szukać miejsc, które są niezbędne dla wirusa, a jednocześnie możliwe do selektywnego zakłócenia. Podobne podejście ma znaczenie także w przygotowaniu na przyszłe epidemie, ponieważ nowe wirusy mogą pojawiać się w wyniku przeniesienia z innych gatunków na ludzi.
Badanie wpisuje się w rozwój istniejących strategii
Obecne leki przeciwwirusowe pokazują, dlaczego podstawowa maszyneria wirusa jest ważnym celem badań. W materiale źródłowym jako przykłady wskazano remdesiwir, który oddziałuje na enzym kopiujący wirusowy genom RNA, oraz nirmatrelwir, który celuje w białka uczestniczące w przetwarzaniu długich łańcuchów białkowych powstających podczas zakażenia. Nowa praca rozszerza ten sposób myślenia o połączenia między RNA a białkami. Zamiast skupiać się wyłącznie na samych enzymach lub białkach, naukowcy szukają także miejsc, w których wirusowy materiał genetyczny musi współdziałać z tymi elementami.
Autorzy podkreślają, że celem nie jest jedynie opracowanie pojedynczego leku przeciw COVID-19. Chodzi także o lepsze poznanie podstawowej biologii koronawirusów, zanim pojawi się kolejny problem epidemiologiczny. Wyniki dają nowe punkty wyjścia dla projektowania terapii, ale droga od odkrycia interakcji w komórkach do bezpiecznego i skutecznego preparatu jest długa. Na razie najważniejszym wnioskiem jest potwierdzenie, że wybrane kontakty RNA z białkami można eksperymentalnie zakłócać, a takie działanie wiąże się ze zmniejszeniem replikacji SARS-CoV-2 w analizowanych modelach.
