Zdjęcie: © National Cancer Institute / Unsplash
Źródło: unsplash.com/photos/6NMcUDG37Yc
Naukowcy ze Stanford Medicine zidentyfikowali naturalnie występującą cząsteczkę, która w badaniach laboratoryjnych i doświadczeniach na zwierzętach ograniczała apetyt oraz sprzyjała spadkowi masy ciała. Peptyd nazwany BRP działa pod pewnymi względami podobnie do semaglutydu, substancji czynnej leku Ozempic, ale wykorzystuje inną, bardziej ograniczoną ścieżkę metaboliczną. W testach na myszach i minipigach nie zaobserwowano kilku problemów kojarzonych z częścią terapii odchudzających, między innymi wyraźnych zmian w wypróżnianiu, reakcji związanych z nudnościami oraz znacznej utraty mięśni. Wyniki są jednak na razie przedkliniczne i nie pokazują, czy BRP będzie bezpieczny oraz skuteczny u ludzi.
Semaglutyd naśladuje działanie GLP-1, hormonu uczestniczącego w regulowaniu głodu i poziomu glukozy we krwi. Receptory, na które oddziałuje ten lek, znajdują się nie tylko w mózgu, lecz także w jelitach, trzustce i innych tkankach. Takie szerokie rozmieszczenie pomaga wyjaśnić, dlaczego semaglutyd wpływa na wiele procesów w organizmie, w tym spowalnia przemieszczanie się pokarmu przez przewód pokarmowy i obniża stężenie cukru we krwi. Te działania mogą być częścią efektu terapeutycznego, ale wiążą się również z działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności czy zaparcia.
BRP wydaje się działać inaczej. Zespół kierowany przez Katrin Svensson ustalił, że peptyd aktywuje odrębną grupę neuronów i oddziałuje przede wszystkim w podwzgórzu. To niewielki obszar mózgu, który uczestniczy w kontroli głodu, temperatury ciała, aktywności hormonalnej oraz wykorzystywania energii. Ograniczenie działania do tego regionu może w przyszłości pozwolić wpływać na apetyt bez wywoływania tak wielu efektów w innych częściach organizmu. Jest to jednak hipoteza wynikająca z obecnych danych, a nie potwierdzona cecha terapii stosowanej u ludzi.
Odkrycie BRP było możliwe dzięki algorytmowi Peptide Predictor. Badacze wykorzystali go do analizy białek należących do grupy prohormonów. Są to nieaktywne cząsteczki prekursorowe, które dopiero po przecięciu przez określone enzymy rozpadają się na krótsze fragmenty, czyli peptydy. Niektóre z tych fragmentów działają jak hormony i przekazują sygnały wpływające na metabolizm, apetyt oraz pracę mózgu. Problem polega na tym, że jeden prohormon może zostać pocięty na wiele sposobów, a biologicznie aktywne peptydy są tylko niewielką częścią wszystkich powstających fragmentów.
Naukowcy skupili się na enzymie nazywanym konwertazą prohormonową 1/3. Enzym ten rozpoznaje określone sekwencje aminokwasów i przecina w nich prohormony. Wcześniejsze badania powiązały go z otyłością u ludzi. Jednym z peptydów powstających w tym procesie jest GLP-1, którego działanie naśladuje semaglutyd. Zespół założył więc, że ten sam enzym może wytwarzać także inne cząsteczki uczestniczące w regulacji bilansu energetycznego i apetytu.
Algorytm przeanalizował wszystkie 20 000 ludzkich genów kodujących białka, szukając miejsc, w których konwertazy prohormonowe zwykle przecinają łańcuchy białkowe. Następnie badacze zawęzili wyszukiwanie do genów odpowiadających za białka wydzielane poza komórkę, co jest częstą cechą hormonów, oraz do białek zawierających co najmniej cztery potencjalne miejsca cięcia. W ten sposób lista została ograniczona do 373 prohormonów. Z nich enzym mógłby, według obliczeń, wytworzyć 2683 różne peptydy. Zespół wybrał 100 najbardziej obiecujących, w tym GLP-1, i sprawdził ich działanie na komórkach o cechach neuronów hodowanych w laboratorium.
W pierwszym etapie testów GLP-1 zwiększał aktywność badanych komórek trzykrotnie w porównaniu z nieleczoną kontrolą. Jeszcze silniejszą reakcję wywołał jeden z mniejszych peptydów. Cząsteczka składająca się zaledwie z 12 aminokwasów zwiększyła aktywność komórek dziesięciokrotnie. Badacze nazwali ją BRP, od nazwy białka macierzystego BRINP2, czyli BPM, retinoic acid inducible neural specific 2. Tak silna odpowiedź w hodowli komórkowej wskazała, że peptyd zasługuje na dalsze badania, ale sama nie dowodzi jeszcze wpływu na apetyt lub masę ciała całego organizmu.
Kolejne doświadczenia przeprowadzono na szczupłych myszach i minipigach. Te drugie zwierzęta wykorzystuje się w badaniach metabolicznych, ponieważ ich sposób odżywiania i część procesów związanych z metabolizmem lepiej odzwierciedlają niektóre aspekty organizmu człowieka niż modele mysie. Wstrzyknięcie BRP do mięśnia przed podaniem pokarmu zmniejszyło ilość zjedzonego jedzenia w ciągu następnej godziny nawet o połowę u obu gatunków.
Naukowcy sprawdzili również działanie codziennych zastrzyków u otyłych myszy przez 14 dni. Zwierzęta otrzymujące BRP traciły średnio 3 gramy masy ciała, a niemal cała ta zmiana wynikała ze zmniejszenia zapasów tłuszczu. W tym samym czasie myszy z grupy kontrolnej przybrały około 3 gramów. Leczenie wiązało się także z poprawą tolerancji glukozy i insuliny, czyli parametrów pokazujących, jak skutecznie organizm reguluje poziom cukru i reaguje na insulinę.
Podczas testów behawioralnych nie stwierdzono istotnych różnic między leczonymi i nieleczonymi zwierzętami pod względem ruchliwości, spożycia wody, zachowań związanych z lękiem ani produkcji kału. Ten ostatni wynik zwrócił szczególną uwagę badaczy, ponieważ semaglutyd może spowalniać trawienie i prowadzić do zaparć. W doświadczeniach z BRP nie zaobserwowano również reakcji związanych z nudnościami ani znacznej utraty mięśni, która może towarzyszyć niektórym metodom redukcji masy ciała.
Dodatkowe pomiary aktywności mózgu i funkcjonowania organizmu wskazały, że BRP działa za pośrednictwem szlaków metabolicznych i neuronalnych innych niż te uruchamiane przez GLP-1 lub semaglutyd. Może to oznaczać bardziej selektywny sposób wpływania na apetyt, lecz mechanizm nie został jeszcze opisany w pełni. Zespół chce ustalić, jaki receptor na powierzchni komórek wiąże BRP, a następnie prześledzić kolejne etapy sygnalizacji po tym połączeniu. Bez tej wiedzy trudno ocenić, jak szerokie będą skutki działania peptydu w organizmie.
Wyzwaniem jest również czas działania. Małe peptydy mogą być szybko rozkładane w organizmie, co ogranicza długość ich efektu. Badacze szukają sposobów na wydłużenie trwałości BRP, aby ewentualne podawanie u ludzi mogło odbywać się według praktycznego schematu. Współzałożycielka firmy, która planuje rozpoczęcie badań klinicznych nad cząsteczką w najbliższej przyszłości, podkreśla, że dopiero testy z udziałem ludzi pokażą, czy peptyd jest bezpieczny i skuteczny.
Badanie opublikowano 5 marca w czasopiśmie Nature. W pracach uczestniczyli także naukowcy z University of California w Berkeley, University of Minnesota oraz University of British Columbia. Autorzy ujawnili, że Svensson i Coassolo są wynalazczyniami patentów dotyczących peptydów BRP stosowanych w zaburzeniach metabolicznych, a Svensson jest współzałożycielką firmy Merrifield Therapeutics. Te informacje nie zmieniają wyników doświadczeń, ale są istotne przy ocenie dalszego rozwoju potencjalnej terapii. Na obecnym etapie BRP pozostaje obiecującym kandydatem do badań, a nie gotową alternatywą dla leków opartych na semaglutydzie.
Słownik artykułu
Krótkie objaśnienia terminów występujących w tekście. Każde hasło prowadzi do szerszej definicji i przykładów użycia.
Sztuczna inteligencja uruchamiana bezpośrednio na komputerze lub innym urządzeniu, bez konieczności przesyłania danych do zewnętrznej chmury.
GLP-1 to glukagonopodobny peptyd-1, hormon uczestniczący między innymi w regulacji apetytu, wydzielania insuliny i opróżniania żołądka. Leki działające na ten szlak naśladują lub wzmacniają jego działanie.
W grach komputerowych oznacza mechanizmy sterujące zachowaniem przeciwników lub innych elementów świata. Mogą one dobierać działania na podstawie sytuacji, przyjętych reguł i dostępnych danych.
Określenie „przedkliniczne” odnosi się do badań prowadzonych przed rozpoczęciem testów z udziałem ludzi, zwykle w laboratorium oraz na modelach zwierzęcych.
Prohormon to nieaktywna lub mało aktywna cząsteczka prekursorowa, z której po enzymatycznym przecięciu mogą powstać krótsze peptydy, w tym hormony.
Tolerancja glukozy opisuje, jak skutecznie organizm radzi sobie ze wzrostem stężenia glukozy we krwi i przywraca je do właściwego poziomu.
Brak komentarzy. Bądź pierwszy!
